O filme mistura ficção e realidade ao ilustrar a vida e obra de Harvey Pekar (Paul Giamatti), criador da história em quadrinhos American Splendor. Ele trabalha no arquivo de um hospital em Cleveland, o que considera um tédio. As conversas com os colegas trazem alívio à sua monotonia. Em casa, Harvey passa os dias lendo, escrevendo e escutando jazz. Seu apartamento é uma bagunça, com muitos livros e LPs espalhados por todos os cantos. Ele freqüenta lojas de objetos usados, sempre em busca de algo que ainda não tem. Em um desses sebos, Pekar encontra Roberto Crumb (James Urbaniak), um desenhista de cartões comemorativos e entusiasta da música. Anos depois, quando Crumb consegue sucesso internacional com seus quadrinhos alternativos, Harvey Pekar descobre que isso pode ser uma boa forma de fazer arte para adultos, decidindo fazer sua própria versão. Ele cria American Splendor, um retrato verdadeiro de sua vida e de sua classe operária, com situações do cotidiano que podem ser tragicamente engraçadas. A primeira publicação aconteceu em 1976, fazendo sucesso até os anos 80. Durante esse período, conhece Joyce Barber (Hope Davis), uma fã de suas histórias, com quem se casa pouco depois. O próprio Harvey Pekar comenta suas desventuras, assim como Joyce, sua esposa, e alguns de seus amigos.