Nascido em Santa Mônica, Califórnia, é filho do cozinheiro Vincent e da secretária Wendy. Quando garoto, queria ser cozinheiro como o pai, mas a mãe o convenceu a estudar Artes Dramáticas. Começou como ator aos 12 anos, fazendo comerciais e pequenos papéis em filmes para a TV. O primeiro papel importante foi o de um adolescente comum e cheio de imaginação na série The Great Scott, de 1992.

No ano seguinte, conseguiu um papel em O Despertar de Um Homem, estrelado por seu amigoLeonardo DiCaprio. Depois, atuou em Tempestade de Gelo, Cavalgada com o Diabo, Regras da Vida e Garotos Incríveis. Todos esses, aliás, são os preferidos de Maguire e os quais ele se orgulha de ter feito. Filmou também Como Cães e Gatos, como dublador, e a saga do Homem-Aranha, que continuará com Andrew Garfield no papel título.

Tendo vivido infância e adolescência difíceis, o ator faz o estilo simples e seu maior luxo é freqüentar bons restaurantes, pois adora comer.