Warren Schmidt (Jack Nicholson) encontra-se em uma grande encruzilhada. Ao mesmo tempo em que aposenta-se de seu trabalho no Woodmen of the World Insurance Company - o que faz com que se sinta completamente vulnerável -, sua filha única, Jeannie (Hope Davis), está prestes a se casar com um idiota - na opinião de Schmidt -, e sua esposa Helen (June Squibb) - com quem passou os últimos 42 anos de sua vida - morre subitamente. Sem trabalho, sem esposa e sem família, Warren precisa desesperadamente encontrar um novo sentido para sua vida. Ou para o que sobrou dela. Para tanto, parte em uma viagem de auto-descobrimento pelo Nebraska, a bordo do trailer no qual planejava viajar o país com sua mulher. Em Denver, faz uma parada para ajudar a filha nos preparativos para o casamento. O contato com com a família do noivo, Randall (Dermot Mulroney), faz com que Schmidt o odeie ainda mais, além de se irritar com o comportamento excêntrico dos pais do rapaz (Kathy Bates e Howard Hesseman). Mas é a partir disso que Warren descobre o novo sentido de sua vida: impedir o casamento de Jeannie. Custe o que custar.