Blade (Wesley Snipes) é o único que pode ajudar os humanos a combater os vampiros que querem dominar o mundo para tranformá-lo no Planeta dos Vampiros. Para complicar a vida de Blade - que ganha as telas de cinema em sua terceira aventura -, o líder dos vampiros faz uma espécie de campanha pública, mostrando ao povo que a existência do herói ameaça à humanidade e ele deve ser capturado. Diante disso, Blade ganha a ajuda de Abigail Whistler (Jessica Biel) e de Hannibal King (Ryan Reynolds) para completar mais esta missão.