A história se passa entre 1846 e 1863, em Nova York. O filme mostra o nascimento da máfia, com a rivalidade entre as gangues de italianos e de irlandeses. Uma delas é a Dead Rabbits, cujo líder foi assassinado. Seu filho, Amsterdam Vallon (Leonardo DiCaprio), jura vingar-se do assassino Bill "Açougueiro" Poole (Daniel Day-Lewis). Porém, Vallon acaba se apaixonando por uma integrante da gangue rival (Cameron Diaz), o que torna mais complicado seu plano de vingança. O filme faz um retrato do submundo da cidade, focalizando a corrupção, os criminosos e os marginais que nelam circulam. Como pano de fundo, há ainda a Guerra Civil, que assolou no país naquele período.