O Doutor Stephen Strange é o feiticeiro mais poderoso da terra. Endurecido pela batalha, ele assume seu lugar solitário no Multiverso após os acontecimentos de Vingadores: Guerra Infinita (2018), Vingadores: Ultimato (2019) e Homem-Aranha: Sem Volta Para Casa. Após Sem Volta para Casa, o Doutor Estranho terá esquecido Peter Parker e estará tentando juntar os pedaços do desastre iminente que quase se abateu sobre a Terra. Apesar do sacrifício de Peter, a estabilidade do multiverso ainda é um problema e o Doutor Estranho terá que trabalhar com outros heróis, como a Feiticeira Escarlate, e outras variantes de si mesmo para consertar o que deu errado.

Wong era um dos professores de Strange e bibliotecário de Kamar-Taj. Wong s tornou grande amigo de Stange e seu principal aliado. Ele também apareceu em Vingadores: Ultimato (2019) e chegou a lutar contra Thanos na batalha final. Após o sumiço por cinco anos de Doutor Estranho, ele assumiu o lugar como Feiticeiro Supremo da Terra e líder de Kamar-Taj, seguindo os passos da Anciã. El agora ensina uma nova era de feiticeiros a proteger nossa realidade de ameaças místicas.

O longa vai introduzir uma nova personagem no Universo Cinematográfico Marvel: America Chavez. Ela é a primeira grande heroína latina da Casa das Ideias e estreou nos quadrinhos fazendo parte da equipe Brigada Adolescente, mas eventualmente abandonando o time e ingressando nos Jovens Vingadores, equipe pela qual é mais conhecida. America Chavez é uma jovem de outro universo que está sendo caçada por conta de seu poder: ela consegue abrir buracos na realidade em formato de estrela, que lhe permitem viajar pelo Multiverso e para outras realidades.

A Feiticeira Escarlate, também conhecida como Wanda Maximoff, apareceu pela primeira vez em Vingadores: Era De Ultron ao lado de seu irmão Mercúrio, vivido por Aaron Taylor-johnson. Ela é uma das mais fortes personagens entre os Vingadores e ela encontra seu lugar no lado místico do MCU após os acontecimentos de WandaVision (2021) - série original da Marvel Studios para o Disney+. A Vingadora pode invocar magia do caos, usar hipnose, telecinesia e alterar a realidade pode ser tanto uma aliada para o Doutor Estranho, quanto uma ameaça. 

A doutora Christine Palmer é cirurgiã do Metro-General Hospital, em Nova York, e ex-colega de Stephen Strange. Ela era a namorada de Strange até eles se separarem devido à sua personalidade egoísta, mas ainda eram amigos. Ela ajudou Strange depois que seu acidente o deixou sem o uso de suas mãos até que ela não pudesse mais assistir seu aliado arruinar sua vida. De volta à ação, a Dra. Christine Palmer usa seus conhecimentos de medicina para ajudar o Doutor Estranho em sua aventura pelo Multiverso.

Mordo é um Mestre das Artes Místicas e mentor de Doutor Estranho, que se tornou inimigo de Strange. Mordo se revoltou desde que deixou Kamar-Taj e vive caçando outros feiticeiros por quebrarem as leis da realidade. Ele nunca deixa de seguir o rastro do Doutor Estranho e acompanha cada deslize do Mago. Ejiofor também interpretará versões alternativas do personagem.