Nathan Drake é vivido por Tom Holland. Como o filme se passa antes dos eventos do primeiro game, Nate é um pouco mais jovem do que os fãs podem estar acostumados. Junto com essa mudança de idade, vem uma mudança de personalidade, com Nathan Drake parecendo um pouco mais ingênuo do que o malandro dos videogames. Isso faz algum sentido, já que ele é muito mais jovem no filme. Pelo lado positivo, o filme parece ter conseguido encaixar perfeitamente a roupa de videogame de Nate.

Ao lado de Nathan Drake está Victor "Sully" Sullivan, de Mark Wahlberg - amigo íntimo e mentor de Nate nos jogos. Como Drake, Sully ficou mais jovem para o novo filme, a ponto de perder seu bigode icônico. De todos os personagens de Uncharted que retornaram, Sully parece o mais alterado em sua personalidade, com muito pouco da atitude rude que o tornou tão popular nos jogos. 

O vilão do filme, está atrás do mesmo tesouro que os protagonistas. Ainda não se sabe muito sobre o personagem Santiago Moncada, vivido por Antonio Banderas, mas ele deve fazer um papel que vimos muito nos filmes: o vilão manipulador que engana ou corre contra os mocinhos.

Outra personagem do videogame confirmada é Chloe Frazer, interpretada por Sophia Taylor Ali. Dos três, Chloe parece ser a mais parecida com sua contraparte do videogame. Como Sully e Drake, Chloe é muito mais jovem no filme do que em sua primeira aparição em Uncharted 2, mas ela ainda tem a mesma personalidade sarcástica. Traição é uma marca registrada de Chloe nos videogames e seria divertido ver isso acontecer no novo filme também.