O seriado mostra a misteriosa rotina de 48 sobreviventes de um acidente aéreo que tentam viver numa praia que, aparentemente deserta, reserva uma série de elementos que colocam em risco a vida dos personagens. Ao mesmo tempo em que mostra o que acontece com os sobreviventes na ilha, a produção também reserva flash-backs sobre o passado de cada um. Entre os principais personagens, estão o médico Jack (Matthew Fox), Claire (Emilie de Ravin) - que sofreu o acidente grávida -, o iraquiano Sayid (Naveen Andrews), o misterioso Locke (Terry O'Quinn), o roqueiro Charlie (Dominic Monaghan), a bela Kate (Evangeline Lilly), o maldoso Sawyer (Josh Holloway), o perturbado Hugo (Jorge Garcia) e o casal de coreanos Jin (Daniel Dae Kim) e Sun (Yoon-jin Kim).