Mei (voz de Chika Sakamoto) é uma jovem que encontra uma pequena passagem em seu quintal, que a leva à um lendário espírito da floresta conhecido como Totoro. Sua mãe está no hospital, e seu pai divide o tempo entre dar aulas na faculdade e cuidar de sua mulher doente. Quando Mei tenta visitar a mãe por conta própria, se perde na floresta, e só o grande e fofo Totoro pode ajudar a menina a achar o caminho de volta para casa.