O primeiro filme de Cox foi Jogo de Sedução, em 2003, ao lado de Gael García Bernal e Tom Hardy (foto).  Embora com pouco destaque, o britânico conseguiu impressionar o diretor Matthew Parkhill. 

Contudo, foi apenas em seu segundo papel nas telonas que Charlie começou a ganhar notoriedade na indústria e pelo público. Em O Mercador de Veneza, de 2004, o ator teve a chance de atuar ao lado do Oscarizado Al Pacino. 

Aliás, Pacino, inclusive, chegou a parabenizar Cox em um de seus aniversários. “Quando meu telefone tocou, achei que fosse [o ator] John Sessions, que também esteva no filme e é famoso por fazer esse tipo de brincadeiras, fingindo ser Pacino. Mas no final era mesmo ele!”, contou em entrevista.

Apenas em 2007 que o britânico viveu o seu primeiro protagonista. Na aventura de fantasia Stardust - O Mistério da Estrela, Cox protagonizou o filme ao lado de astros como Robert De Niro, Claire Danes, Michelle Pfeiffer e Sienna Miller.

Na produção, o ator vive Tristan Thorn, um jovem apaixonado que, para trazer uma estrela-cadente à sua amada, vivida por Danes, precisa atravessar um reino mágico repleto de empecilhos.

Embora com alguns papéis de destaque no cinema, o ator resolveu inverter o caminho para obter sucesso e foi para as telinhas.

Em 2010, Cox viveu o Duque de Crowborough no piloto da famosa série britânica Downton Abbey. O papel, significantemente curto, causou um tanto. No seu episódio, o ator trocou beijos com o  Rob James-Collier, na série ambientada em pleno 1912.

Um ano depois, o britânico também resolveu embarcar em Boardwalk Empire, série premiada e importante da HBO e assinada por Martin Scorsese. No drama de época, Cox interpretou o criminoso Owen Sleater. Entrando na segunda temporada da produção, o ator conseguiu uma vitória no Screen Actors Guild Awards como parte do elenco da série.

Em A Teoria de Tudo, um dos filmes mais aclamados de sua carreira, o ator chegou a fazer tapete vermelho durante a temporada de prêmios. Na produção, Cox viveu o professor de piano Jonathan Hellyer Jones, com quem Jane Hawking, vivida por Felicity Jones, teve um caso. 

O título que fala sobre a vida do físico teórico Stephen Hawking. Indicado a muitos Oscars, incluindo o de melhor filme, a produção foi responsável por dar o prêmio de melhor ator para o intérprete do seu protagonista, Eddie Redmayne.

Nos últimos anos, o ator, talvez, tenha interpretado o seu personagem mais famoso. 

Na série da Marvel para a Netflix, O Demolidor, Cox se tornou o terceiro ator a interpretar o personagem-título. Anteriormente, o herói passou pelas mãos de Rex Smith, em O Julgamento do Incrível Hulk, e Ben Affleck no filme da Fox de 2003.

Ao longo de três temporadas, Cox interpretou Matt Murdock, um advogado cego que passa suas noites disfarçado como o super-herói Demolidor defendendo as ruas de Hell's Kitchen, um bairro de Nova York. 

Graças ao sucesso, Charlie teve a oportunidade de reprisar o papel em outra série da Netflix, Os Defensores. Embora com uma audiência muito fiel, as produções da Marvel para a Netflix foram canceladas graças à aquisição dos títulos adaptados da sigla de quadrinhos pela Disney, que determinou o fim de todas as produções para a plataforma de Ted Sarandos. 

No entanto, existem rumores de que, em breve, o herói cego poderá ser visto em Homem-Aranha: Sem Volta Para Casa. Quem já viu o filme, que está em cartaz nos cinemas, sabe se é verdade ou não.