Frank (Johnny Depp) é um professor americano que vai à Itália passar férias depois de uma desilusão amorosa. Tudo o que ele queria era ficar sozinho, mas numa viagem de trem conhece Elise (Angelina Jolie), uma estrangeira misteriosa, e acaba se envolvendo com ela. Paralelamente, passa a ser perseguido pela máfia russa depois de confundido com alguém que os roubou dinheiro. Veneza e Paris dão a ambientação perfeita para intensificar o romance de Frank e Elise, no entanto, a relação deles está inserida num jogo perigoso e mortal.